Lionel Essrog (Edward Norton), ein einsamer Privatdetektiv, der mit dem Tourette-Syndrom lebt, wagt es, den Mord an seinem Mentor und einzigen Freund Frank Minna (Bruce Willis) aufzuklären. Mit nur wenigen Hinweisen und dem Motor seines besessenen Verstandes bewaffnet, lüftet Lionel streng gehütete Geheimnisse, die das Schicksal von New York in der Schwebe halten. In einem Mysterium, das ihn von gin-durchtränkten Jazzclubs in Harlem in die kantigen Slums von Brooklyn und schließlich in die vergoldeten Hallen der New Yorker Powerbroker führt, tritt Lionel gegen Schläger, Korruption und den gefährlichsten Mann der Stadt an, um seinen Freund zu ehren und die Frau zu retten, die sein eigenes Heil sein könnte.
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Edward Norton hat in "Motherless Brooklyn" Regie geführt, geschrieben, produziert und die Hauptrolle gespielt. Die Reise des Films auf die Leinwand begann 1999, als Norton das filmische Potenzial von Jonathan Lethems Roman "Motherless Brooklyn" und seinen unvergesslichen zentralen Charakter erkannte.